دانلود پایان نامه

سفالوسپورين‌ها و سفامايسين‌ها از مكانيسم اثر مشابه با پني سيلين‌ها پيروي مي‌كنند اما نسبت به پني سيلين‌ها طيف ضد باكتريايي وسيع تري دارند . ضمن اينكه نسبت به تعداد زيادي از بتالاكتامازها مقاومت دارند و خصوصيات فارموكولوژيك آنها بهبود يافته است )مانند افزايش نيمه عمر(.
تغييرات بيوشيميايي در مولكول اصلي اين آنتي بيوتيك باعث ايجاد آنتي بيوتيك‌هايي با خصوصيات دارويي بهتر و فعالتر شده است . آنتي بيوتيك‌هاي نسل اول با طيف فعاليت محدود منحصر به سويه‌هاي Proteus. Mirabilis ، Klebsiella ، E.coli و كوكسي‌هاي گرم مثبت حساس به اگزاسيلين مي‌باشد. بيشتر آنتي بيوتيك‌هاي وسيع الطيف نسل دوم عليه Haemophilus influenza، گونه‌هاي Citrobacter ، Enterbacter و گونه‌هاي Serratia ، برخي از بي هوازي مانند باكتريوئيدس فراژيليس موثر هستند . آنتي بيوتيك‌هاي نسل سوم با طيف گسترده و آنتي بيوتيك‌هاي با طيف گسترده تر نسل چهارم موثر عليه بيشتر اعضاي خانواده انتروباكترياسه و Pseudomonas aeruginosa استفاده مي‌شوند . آنتي بيوتيك‌ها با طيف اثر بخشي گسترده تر بتالاكتامازهاي پايدار استفاده مي‌شوند . متاسفانه باكتري‌هاي گرم منفي به سرعت در برابر سفالوسپورين‌ها و سفامايسين‌ها مقاومت نشان مي‌دهند. اين مقاومت در ابتدا به صورت توليد بتالاكتامازها بوده است و در نتيجه استفاده از اين عوامل را در بسياري موارد محدود كرده است[17]. جدول 1-1 انواع سفالوسپورين‌هارا نشان مي‌دهد [19و18]
جدول 1-1- سفالوسپورين‌ها
نسل اول داراي طيف
باريك
نسل دوم و طيف گسترده
نسل سوم با طيف وسيع
نسل چهارم
سفادروكسيل
سفكلر
سيفكسيم
سفپيم
سفازولين
سفامندول
سفرپرازون
سفپيروم
سفالكسين
سفانيسيد
سفوتاكسيم

سفالوريدين
سفورانيد
سفپودوكسيم

سفالوتين
سفوپروزيل
سفتازيديم

سفاپيرين
سفوروكسيم
سفتي زوكسيم

سفرادين
لوراكابيف
سفترياكسون

سفامايسين‌ها
سفونير

سف متازول
سفيبوتين

سفوميتان

سفوكسيتين

1-13- کارباپنم‌ها
امروزه كارباپنم‌ها با توجه به وجود مقاومت‌هاي و هيدروليز بيشتر بتالاكتاماز‌ها به عنوان آخرين اميد مورد استفاده قرار مي‌گيرند [21، 20].
كارباپنم‌ها براي مننژيت‌هاي باكتريايي، عفونت‌هاي پوستي، عفونت‌هاي حاد آپانديس و عفونت‌هاي صفاقي تجويز مي‌گردد . به طور كلي در درمان بيماران با عفونت‌هاي سخت بيمارستاني استفاده مي‌شوند و حتي به عنوان داروي موثر در برابر مقاومت‌هاي متيسيلين توسط باكتريstaphylococcus aureus شناخته شده اند . اخيرا كرباپنم‌ها در برابر انتروباكترياسه و گونه‌هايHaemophilus influenza Acinetobacter ، Pseudomonas باكتري‌هاي هوازي استفاده مي‌شوند و تقريبا يك داروي خوب در برابر كوكسي‌هاي گرم مثبت مي‌باشد[22].
كارباپنم‌ها درجه سميت بالايي دارند و از سنتز ديواره سلولي باكتري‌ها جلوگيري مي‌كنند. همچنين باعث افزايش نفوذپذيري غشاي خارجي سلول‌ها مي‌شوند و بر سيستم انتشار نيز تاثير مي‌گذارند. كارباپنم‌ها محدوده فعاليت بالايي دارند و به عنوان داروي انتخابي براي عفونت‌هاي مقاوم به پني سيلين‌ها و سفالوسپورين‌ها مطرح مي‌باشند[23].
كارباپنم‌ها تركيبي از حلقه تترا هيدرو پيروليدين متصل به زنجيره جانبي هيدروفيليك مي‌باشند كه فعاليت كاتاليزوري به واسطه يك ماده غير آلي دارند[24].
ساختار كارباپنم‌ها شبيه پني سيلين مي‌باشد كه اتم نيتروژن در پني سيلين با يك اتم كربن جايگزين شده است . معرفي كارباپنم‌ها از نظر استفاده باليني پيشرفت بزرگي در درمان عفونت‌هاي باكتريايي خطرناك نشان مي‌دهد، اخيرا مقاومت نسبت به كرباپنم‌ها در باكتري‌هاي گرم منفي به كررات مشاهده شده است[25].
1-14- آنتي بيوتيک‌هاي -? لاکتام ديگر
1-14-1- آنتي بيوتيک‌هاي -? لاکتام منوسيکليک
اين داروها، اساسا فعاليت ضدميكروبي، خيلي كمي را دارند . ولي مطالعات بسيار زياد روي فعاليت و ساختمان آنها به توسعه منوباكتام‌هاي سنتتيك منجر شده است كه فعاليت ضد ميكروبي بسيار خوب و پايداري را در برابر-? لاكتامازها دارند . ساختمان كلي منوباكتام‌ها نيز مورد اصلاح واقع شده اند تا فعاليت آنها در مقابل Pseudomonas aeruginosaاصلاح گردد. آزترونام يك آنتي بيوتيك -? لاكتام منوسيكليك مي‌باشد كه اخيرا، مورد استفاده باليني قرار گرفته است و همانند ساير -? لاکتام‌ها در بيوسنتز ديواره سلول اخلال ايجاد مي‌نمايد[26].
1-14-1-1- مکانيسم عمل آنتي بيوتيک‌هاي-? لاکتام
مکانيسم عمل پني سيلين‌ها
پني سيلين‌ها با دخالت در سنتز ديواره سلولي باكتريايي از رشد آن جلوگيري مي‌كنند، دو مرحله اول سنتز ديواره سلولي يعني تشكيل پنتا پپتيد استيل مورامات و تبديل آن به استيل گلوكزآمين تغيير يافته و تشكيل پپتيدوگليكان توسط پني سيلين‌ها تحت تاثير قرار نمي گيرد ولي در مرحله نهايي تشكيل ديواره سلولي، واكنش ترانس پپتيداسيون در سطح غشاء سلول، توسط پني سيلين‌ها مهار مي‌شوند كه به دليل شباهت ساختماني -Dآلانيل-Dآلانيل به پني سيلين‌ها، اين آنتي بيوتيك‌ها به ناحيه فعال آنزيم ترانس پپتيداز متصل مي‌شوند . اگرچه آسيلاسيون آنزيم ترانس پپتيداز روي اثرات مهاري پني سيلين‌ها و رشد باكتري اهميت ويژه اي دارد، با وجود اين، اهداف و پروتئين‌هاي ديگري در غشاء سلول هستند كه پني سيلين‌ها به آن متصل مي‌شود اين اجزاء غشاء پروتئين‌هايي با وزن مولكولي 35000-12000 به نام پروتئين‌هاي متصل شونده به پني سيلين‌ها (PBPs) ناميده مي‌شوند . اتصال به برخي از PBPs نيز با مرگ سلولي در ارتباط مي‌باشد. در حالي كه ، اتصال به برخي ديگر از اين پروتئين‌ها خواص مورفولوژيك باكتريايي راتغيير مي‌دهد. به نظر مي‌رسد كه پني سيلين‌ها، ماشه اتوليز باكتري را از طريق كاهش مقدار مهاركنندگان نرمال هيدروليز پپتيدوگليكان به طور مثال، ليپوتيكوئيك اسيد، مي‌كشند و يا ممكن است بطور مستقيم فعاليت اتوليتيك داشته باشند[27].
1-14-2- مکانيسم عمل سفالوسپورين‌ها
سفالوسپورين‌ها، فعاليت ضد ميكروبي خود را، همانند پني سيلين‌ها، از طريق دخالت درسنتز اجزاء پپتيدوگليكان ديواره سلولي نشان مي‌دهند. پپتيدوگليكان يك هتروپلي ساكاريد مركب از -N استيل گلوكز آمين و -Nاستيل موراميك اسيد است كه توسط پل‌هاي اليگو پپتيدي پيوند عرضي با همديگر پيدا مي‌كند . در نتيجه يك ساختمان شبكه اي ايجاد مي‌شود . پس از تشكيل اجزاء ديواره در سيتوپلاسم و انتقال آن به سطح خارجي غشا ء سيتوپلاسمي ، قندها ي جديد با اتصال عرضي ا ز طريق عمل ترانس پپتيدازها، كربوكوسي پپتيدازها وآندوپپتيدازها به داخل ساختمان موجود ملحق مي‌شوند. گروه آميدي حلقه -? لاکتام در آنتي بيوتيك‌هاي -? لاکتام، از نظر شكل ساختماني، شبيه به باند
-Dآلانيل-Dآلانيل پنتا پپتيد پپتيدوگليكان مي‌باشد لذا سبب مي‌شود: كه آنزيم پپتيداز به اشتباه، دارو را به عنوان سوبستراي طبيعي بشناسد و زمانيكه به اين ناحيه متصل شد؛ فعاليت كاتاليتيك خود را از دست مي‌دهد. چنين آنزيم‌هايي بعنوانPBPs شناخته مي‌شوند . آرايش دقيق و تعداد PBPs در يك سلول، در بين گونه‌ها متغيرمي باشد. اين آنزيم‌ها، ازنظر گرايش و اثرات آنها روي
-? لاکتامهاي مختلف با همديگر تفاوت دارند. غير فعال شدن برخي از PBPs ، رشد ديواره سلولي را تحت تاثير قرار مي‌دهند درحالي كه برخي ديگر، شكل سلول را تحت تاثير قرار نمي دهند. چگونگي مهار PBPs كه سبب اثرات ضد ميكروبي مي‌گردد، هنوز به طور دقيق، روشن نشده است. حتي دريك ارگانيسم، بيش ازيك مكانيسم، براساس اينكه كدام PBP به -? لاکتام متصل مي‌شود، ممكن است وجود داشته باشد[19].
علاوه بر اين، عوامل -? لاکتام، اثرات باكتريوسيدالي خود را با رها كردن آنزيم‌هاي اتوليتيك در غشا سلول، انجام مي‌دهند[18].
1-14-3- مکانيسم عمل کارباپنم‌ها
همانند آنتي بيوتيكهاي -? لاکتام ديگر، اين داروها باكتريسيدال هستند و بيوسنتز ديواره سلولي را مهار مي‌كنند. با اين حال ، برخلاف ديگر-? لاکتامها، هدف‌هاي عمده كشنده آنها در E.coli، PBP-1 و PBP-2 هستند . در توانايي يا قدرت اين داروها در مقابل باكتري‌هاي گرم منفي، مقاومت به هيدروليز توسط -?لاكتامازها، تعداد نسبتاً كم اهداف Latent درسلول و نفوذ خوب از غشاء سيتوپلاسمي شركت دارند. اندازه كوچك آن‌ها و طبيعت Zwitterionic مولكول، در قدرت نفوذ خوب آنها به داخل باكتري‌هاي گرم منفي، نقش دارد . توانايي اين داروها در مقابل پاتوژن‌هاي گرم منفي توليد كننده ESBLs و يا مقدار بسيار بالايي از -?لاكتامازهاي AmpC ، امتياز عمده درماني اين آنتي بيوتيك مي‌باشد[26].
1-14-4- مکانيسم عمل -? لاکتام‌هاي منوسيکليک
اين دارو همانند ساير-? لاکتام‌ها در بيوسنتز ديواره سلولي نقش دارد[26].
1-14-4-1- مکانيسم مقاومت نسبت به آنتي بيوتيک‌هاي-? لاکتام
مکانيسم مقاومت نسبت به پني سيلين‌ها
اولين مكانيسم مقاومت نسبت به پني سيلين‌ها، هيدروليز آنزيماتيك حلقه -? لاکتام توسط آنزيم-?لاكتاماز مي‌باشد. توليد -?لاكتامازهاي درگرم مثبت‌ها وابسته به پلاسيمد و قابل القاء مي‌باشند. و چنين ارگانيسم‌هايي زماني كه در معرض پني سيلين‌ها قرار گرفتند . مقدار بسيار زيادي از آنزيم را به محيط ، اطراف خود مي‌ريزند تا همه داروي دردسترس را تخريب نمايند [28، 13]. در باسيل‌هاي گرم منفي، -?لاكتامازهاي در فضاي پري پلاسميك ما بين غشاء سلولي داخلي و خارجي واقع شده اند، مولكول‌هاي پني سيلين كه ازغشاء خارجي عبور مي‌كنند مي‌توانند قبل از رسيدن به محل عمل خود با -?لاكتاماز در تماس قرار گيرند . اگرچه، بنظر مي‌رسد همه باكتري‌هاي گرم منفي حاوي آنزيم -?لاكتامازباشند ولي بطور قابل توجهي تيپ و مقدار اين آنزيم‌ها در باكتري‌ها با همديگر تفاوت دارند. اين آنزيم‌ها مي‌توانند وابسته به كروموزوم و يا پلاسميد، يا جزيي ازساختار باكتري ويا القايي باشند و فقط در مقابل دسته خاصياز داروهاي -? لاکتام فعال باشند . با توجه به اين كه توانايي پني سيلين‌ها در مهار رشد باسيل‌هاي گرم منفي به ميزان نفوذ از عرض غشاء خارجي(influx across) آنها، بستگي دارد. تغيير در زنجيره جانبي پني سيلين‌ها سبب فعاليت اين داروها روي باكتري‌هاي گرم منفي مي‌گردند كه اين عمل را عموما بيش از كاهش ميزان هيدروليز از طريق افزايش قدرت نفوذ ازعرض غشاء خارجي انجام مي‌دهند. پخش -?لاكتامازهاي وابسته به پلاسميد نظير TEM-1 در انتروباكترياسه‌ها و Haemophilus influenza و Neisseria gonorrhoeae، به شدت حساسيت نسبت به پني سيلين‌هارا تغييرمي دهد . پني سيلين‌ها به وسيله -?لاكتامازهاي طيف گسترده جديدتر(ESBLs) غيرفعال مي‌شوند. يك مكانيسم ديگر مقاومت نسبت به پني سيلين‌ها كه اهميت فوق العاده اي يافته است، تغيير در ناحيه هدف مي‌باشد. كاهش گرايش PBP‌ها به پني سيلن‌ها، ناشي از جانشيني آمينو اسيدها و جايگذاري آن‌ها در PBP‌ها حاصل مي‌شود. تغيير در نفوذپذيري غشاء خارجي باسيل‌هاي گرم منفي يك مكانيسم ديگر مقاومت به پني سيلين‌ها مي‌باشد . موتانت‌هايي با كاهش پورين و يا تغييردر پورين، 2 تا 16 برابر MIC بالاتر را در مقابل پني سيلين‌هاي طيف گسترده نشان مي‌دهد . بيان بيش از حد پمپ Efflux، مثل MexAB-opr در aeruginosa Pseudomonas، نيز سبب ايجاد مقاومت مي‌گردد . با اين وجود، در اغلب نمونه‌هاي باليني مقاوم، كاهش نفوذپذيري Efflux همراه با تغيير PBP‌ها و يا توليد ?لاكتاماز قابل القاء اتفاق مي‌افتد[27].
1-14-4-2- مکانيسم مقاومت نسبت به سفالوسپورين‌ها
مقاومت به آنتي بيوتيك‌هاي -?لاكتام از جمله

دیدگاهتان را بنویسید